Dược lực học và xét nhiệm Gen

Hình thành và phát triển Personalized Medicine phần 2

DƯỢC LỰC HỌC VÀ XÉT NGHIỆM GENE

Dược lực học

Các bác sĩ đã biết trong nhiều thế kỷ rằng một số loại thuốc có tác dụng tốt hơn ở một số bệnh nhân nhất định, nhưng họ không biết tại sao và chắc chắn không thể dự đoán loại thuốc nào sẽ an toàn và hiệu quả cho bất kỳ bệnh nhân cụ thể nào. 

Ví dụ, 10 người dùng cùng một loại thuốc trị co giật, bệnh tim hoặc ung thư có thể phản ứng rất khác nhau. Một người có thể có các phản ứng phụ nghiêm trọng, thậm chí đe dọa tính mạng, trong khi người khác có thể gặp một số tác dụng phụ nếu có và dường như có thể đi qua quá trình điều trị; hoặc một loại thuốc chống ung thư có thể thu nhỏ khối u ở người này nhưng không làm thu nhỏ khối u ở người khác.

Một nguyên nhân chính của sự khác biệt này là mọi người thừa hưởng các biến thể trong gen của họ và ngay cả những biến thể nhỏ cũng có thể ảnh hưởng đến cách cơ thể phản ứng với một số loại thuốc. Di truyền dược học là khoa học nghiên cứu cách thức các biến thể di truyền ở các cá nhân ảnh hưởng đến phản ứng của họ với thuốc. Dược lực học là nghiên cứu rộng hơn về cách thức các biến thể di truyền ảnh hưởng đến sự phát triển thuốc.

Di truyền dược lý (pharmacogenetics)

Nói chung, di truyền dược lý và dược lực học liên quan đến cơ sở di truyền cơ bản là cơ sở để đáp ứng thuốc ở từng bệnh nhân. Phương pháp di truyền dược lý dựa vào việc nghiên cứu các biến thể trình tự trong các gen nguyên nhân được cho là ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc, trong khi các nghiên cứu dược lý học bao gồm tổng tất cả các gen (tức là bộ gen). Nhiều gen có thể đóng một vai trò nào đó trong phản ứng và tác dụng phụ của thuốc, dẫn đến mức độ phức tạp khó khăn trong việc tìm kiếm các gen ứng viên.

Tuy nhiên, hầu hết các loại thuốc hiện có được chuyển hóa bởi các enzym trong hệ thống cytochrom P450 (CYP 450). Các enzym này và các biến thể của chúng, chịu trách nhiệm cho sự thay đổi của từng cá nhân trong việc hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết thuốc. Do đó, chỉ là một biến thể nhỏ, chẳng hạn như một cơ sở nucleotide “sai chính tả, ”Có thể gây ra những hậu quả lớn về mặt lâm sàng. Tốc độ cao và tính đặc hiệu liên quan đến các công nghệ gen mới xuất hiện cho phép xác định rộng hơn trong toàn bộ hệ gen.

Những công nghệ mới này về cơ bản đã tạo ra một quy luật mới – dược lực học – tìm cách xác định các gen biến thể ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc ở từng bệnh nhân và do đó có thể xác định các gen nhạy cảm với bệnh đại diện cho các mục tiêu thuốc mới tiềm năng. Tất cả những điều này đang bắt đầu dẫn đến các phương pháp tiếp cận mới trong việc khám phá thuốc, tác dụng cá nhân của liệu pháp điều trị bằng thuốc và những hiểu biết mới về phòng chống bệnh tật.

 

 

Ưu điểm dược lực học

Trong điều trị bằng thuốc ngày nay, cách tiếp cận là điều trị các quần thể bệnh nhân lớn như các nhóm, bất kể khả năng xảy ra đối với các cá thể, sự khác biệt dựa trên di truyền trong phản ứng thuốc. Ngược lại, dược lực học có thể giúp tập trung điều trị hiệu quả vào các quần thể bệnh nhân nhỏ hơn, mặc dù thể hiện cùng kiểu hình bệnh, nhưng được đặc trưng bởi cấu hình di truyền riêng biệt. Liệu cách tiếp cận này có mang lại kết quả điều trị tốt hơn và tiết kiệm chi phí.

Gen là các đoạn DNA được tìm thấy trong tất cả các tế bào của con người và chúng có thể ảnh hưởng đến phản ứng của một người với thuốc. Về cơ bản, DNA là một phần quan trọng của hệ điều hành hóa học tương tác trong cơ thể, hướng dẫn cơ thể cách đáp ứng và tương tác ở cấp độ tế bào. Chính những tương tác đó cũng ảnh hưởng đến hoạt động của thuốc trong cơ thể.

Ví dụ, hãy xem xét sự biến đổi di truyền trong quá trình chuyển hóa codeine. Khoảng 5% dân số không chuyển hóa codein thành morphin; vì lý do đó, codeine không hiệu quả vì nó không giảm đau. Codein chuyển đổi thành morphin bằng cách sử dụng enzym CYP 2D6. 

Tuy nhiên, sự biến đổi di truyền trong enzym này có thể dẫn đến tác dụng của enzym quá ít hoặc quá nhiều, dẫn đến không chuyển đổi hoặc hấp thu quá ít (do đó không có tác dụng điều trị). Ví dụ: một bệnh nhân có thể có một biến thể di truyền làm cho thuốc ở trong cơ thể lâu hơn bình thường, gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc một người khác có thể có một biến thể làm cho thuốc kém tác dụng hơn. Các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng đang cố gắng xác định và sau đó ghi lại càng nhiều biến thể di truyền càng tốt. Khi một biến thể được xác định.

Ví dụ, dược lực học đang chứng tỏ lợi ích đối với nhiều tình trạng khác nhau. Một ví dụ phổ biến yêu cầu sử dụng các loại thuốc khác nhau có nhiều tác dụng độc hại là ung thư vú. Ngày nay, các bác sĩ chuyên khoa ung thư có thể chọn một loại thuốc, chẳng hạn như trastuzumab (Herceptin, Genentech) dựa trên liệu pháp điều trị bằng thuốc tiêu chuẩn và hướng dẫn dùng thuốc cho bệnh đó. Họ cũng có thể xem xét các yếu tố như cân nặng, tuổi, tiền sử bệnh của bệnh nhân và phản ứng của những người có quan hệ huyết thống khác với cùng một loại thuốc.

Mặc dù vậy, không ai biết một cá nhân sẽ phản ứng như thế nào với một loại thuốc cụ thể. Bệnh nhân có thể gặp tác dụng phụ khủng khiếp hoặc không có tác dụng phụ nào. Thuốc có thể làm cho bệnh ung thư vú thuyên giảm hoặc không có tác dụng. Do đó, một cá nhân có thể phải quay lại nhiều lần để điều chỉnh liều lượng hoặc chuyển sang một loại thuốc khác. Đây là cách các lựa chọn thuốc nói chung hoạt động ngày nay — thường là vấn đề thử và sai — điều đáng tiếc là có thể dẫn đến các tác dụng phụ đủ lớn để gây tử vong, các tình trạng nghiêm trọng không thể phục hồi và nhập viện tốn kém.

Pharmacogenomics (Dược lực học) đẩy nhanh quá trình này trong khi tối ưu hóa kết quả. Ví dụ, trước khi một bệnh nhân ung thư vú dùng một liều thuốc, một xét nghiệm máu sẽ được thực hiện để xem có những biến thể di truyền nào. Xét nghiệm có thể cho thấy một biến thể di truyền có khả năng ảnh hưởng xấu đến cách bệnh nhân đó sẽ phản ứng. Trong trường hợp như vậy, bác sĩ có thể bỏ qua loại thuốc đó và kê một loại thuốc khác, hoặc liều lượng có thể được thay đổi để phù hợp với cấu hình di truyền của bệnh nhân.

Để khai thác những cơ hội này trong y học di truyền, phải phát triển các công nghệ mới, các câu hỏi pháp lý và đạo đức phải được làm rõ, các chuyên gia chăm sóc sức khỏe phải được đào tạo và công chúng phải được thông báo về tác động của xét nghiệm di truyền trong điều trị bằng thuốc và quản lý bệnh tật.

Lĩnh vực dược lực học đầy hứa hẹn. Trên thực tế, một số xét nghiệm đã được bán trên thị trường có thể phát hiện một số biến thể di truyền này và dự đoán cách một người có khả năng đáp ứng với một số loại thuốc nhất định và nhiều xét nghiệm khác đang được nghiên cứu. Tuy nhiên, dược lý học vẫn chưa được sử dụng rộng rãi; chúng ta cần biết thêm để xác định những gì dược lý học có thể cung cấp.

Dược lực học sẽ là tương lai

Mặc dù việc sử dụng hiện tại còn hạn chế, dược lý học có tiềm năng mang lại nhiều lợi ích trên quy mô rộng hơn trong vài năm tới. Một số lợi ích quan trọng nhất bao gồm:

1. Lựa chọn thuốc tốt hơn. Mỗi năm, hàng nghìn người Mỹ chết vì phản ứng có hại của thuốc và hơn hai triệu người phải nhập viện. Mặc dù các loại thuốc thường trải qua các quá trình đánh giá và thử nghiệm nghiêm ngặt trước khi được phê duyệt để bán, nhưng thường không có cách nào để dự đoán cách một cá nhân nhất định sẽ phản ứng với một tác nhân cụ thể. Ngay cả khi một loại thuốc có vẻ an toàn đối với hầu hết mọi người, một số bệnh nhân có thể gặp phản ứng độc hại do các biến thể trong gen của họ. Dược lực học có thể dự đoán những người có khả năng có phản ứng xấu với một loại thuốc trước khi họ dùng thuốc và những người có khả năng sẽ phản ứng thành công.

2. Tùy chọn liều lượng an toàn hơn. Tuân theo sự chấp thuận của FDA và các yêu cầu thử nghiệm lâm sàng, liều lượng của một loại thuốc hoặc là một liều tiêu chuẩn phù hợp với tất cả, hoặc dựa trên các yếu tố chính như chức năng gan hoặc thận, cân nặng và tuổi tác. Tuy nhiên, những thông số này có thể không đủ. Liều tiêu chuẩn có thể gây độc cho người này chứ không phải người khác do biến thể di truyền. Sử dụng dược lực học, các bác sĩ có thể tránh được vấn đề này bằng cách dự đoán liều lượng sử dụng tối ưu, chứ không chỉ loại thuốc phù hợp với từng bệnh nhân.

3. Cải tiến trong phát triển thuốc. Các công ty dược phẩm thường phải dành nhiều năm để tiến hành nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng một loại thuốc mới trước khi đưa ra thị trường. Các công ty thiết bị và chẩn đoán, cùng với các công ty dược phẩm, thường phải thử nghiệm một sản phẩm ở nhiều người để đảm bảo rằng sản phẩm đó an toàn và hiệu quả. Dược lực học có thể giúp các công ty này tập trung vào thử nghiệm của họ. Ví dụ, nếu một công ty biết trước rằng ai đó có một biến thể di truyền sẽ gây ra phản ứng bất lợi với thuốc hoặc làm cho thuốc mất tác dụng, những bệnh nhân đó có thể bị loại khỏi thử nghiệm lâm sàng. Điều này có thể đẩy nhanh quá trình thử nghiệm lâm sàng và nhắm mục tiêu đến nhóm dân số cụ thể có thể được hỗ trợ bởi bất kỳ loại thuốc nào.

 

DƯỢC LỰC HỌC VÀ THỊ TRƯỜNG TỪ NĂM 2011

Dược lý (theranostics) được coi là con đường dẫn đến cái đã được gọi là “cá thể hóa y học” — việc sử dụng phân tích phân tử để đạt được kết quả y tế tối ưu trong việc kiểm soát bệnh tật hoặc khuynh hướng mắc bệnh của bệnh nhân. Như vậy, Personalized Medicine hứa hẹn sẽ mang lại một tiêu chuẩn chăm sóc sức khỏe mới, với tiềm năng đẩy nhanh các thử nghiệm lâm sàng, đạt được kết quả tốt hơn và làm hài lòng bệnh nhân.

Chẩn đoán đồng hành

Khoảng 0,1% trong số 3 tỷ base của DNA khác nhau ở mỗi người. Các đa hình này và các phương pháp sử dụng chúng có thể hỗ trợ thiết kế các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu dịch tễ học, đồng thời chúng đóng vai trò là các liên kết đến bệnh tật ở người và phản ứng với thuốc. Bước tiếp theo tự nhiên, từ nghiên cứu đến thực hành lâm sàng, là chuyển sang PM và phương pháp chẩn đoán — sự kết hợp giữa chẩn đoán và điều trị — thường được gọi là chẩn đoán đồng hành.

Trong những năm gần đây, kiến ​​thức của chúng ta về hệ gen, proteome và các con đường trao đổi chất đã tăng lên theo cấp số nhân, nhờ những cải tiến trong kỹ thuật nghiên cứu và dân số của cơ sở dữ liệu. Do đó, lĩnh vực thần kinh học cho phép các bác sĩ chăm sóc sức khỏe sử dụng thông tin chi tiết về kiểu gen của bệnh nhân và theo dõi chế độ điều trị của từng cá nhân và đánh giá phản ứng của bệnh nhân với nó. Nếu có một thử nghiệm để dự đoán các phản ứng bất lợi hoặc kháng thuốc hoặc nhằm mục tiêu lựa chọn bệnh nhân để thử nghiệm lâm sàng, thì nguy cơ thất bại lâm sàng sẽ giảm xuống rất nhiều. Có vẻ như việc phát triển một loại thuốc dựa trên thông tin di truyền cũng có thể rút ngắn thời gian cần thiết cho quá trình này, ngày nay mất khoảng 12 năm, theo nhiều nguồn trong ngành, bao gồm cả FDA.

Giảm thiểu chi phí nghiên cứu

Quan trọng hơn, cần ít chi phí hơn từ nghiên cứu và phát triển (R&D) đến phòng khám, sau đó là đưa ra thị trường. Nhiều công ty sản xuất R & D và các tổ chức nghiên cứu lâm sàng, bao gồm cả Viện Y tế Quốc gia (NIH), đang khám phá cách áp dụng các ứng dụng chẩn đoán hình ảnh để đơn giản hóa quy trình lựa chọn thuốc cho thử nghiệm lâm sàng, để tinh chỉnh thử nghiệm lâm sàng và phát triển các thử nghiệm lâm sàng tập trung hơn cung cấp kiến ​​thức nâng cao về một loại thuốc hoặc thuốc sinh học ở người trong các khung thời gian ngắn hơn. Ngoài việc giảm thời gian và chi phí cần thiết để sản xuất các loại thuốc mới, việc kê đơn, theo dõi và quản lý chính xác hơn, nhờ cá thể hóa y học mang lại cơ hội giảm chi phí trong toàn bộ hệ thống chăm sóc sức khỏe.

Do nhu cầu chi tiêu chăm sóc sức khỏe liên tục tăng ở Hoa Kỳ, sự đóng góp từ tiền túi của bệnh nhân ngày càng tăng cho việc chăm sóc sức khỏe, cũng như việc ghi nhận các biến thể di truyền và tính không đồng nhất của bệnh tật, chúng ta nên nhận ra rằng những yếu tố này tất yếu đòi hỏi các quyết định điều trị cá nhân hóa. Số lượng các tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc được báo cáo cho FDA đã tăng hơn gấp đôi từ năm 1998 đến năm 2005. Theo định kỳ, các loại thuốc kê đơn, bao gồm cả sinh phẩm, bị rút khỏi thị trường vì các vấn đề an toàn nghiêm trọng. Các ví dụ gần đây bao gồm rofecoxib (Vioxx, Merck), valdecoxib (Bextra, Pfizer) và natalizumab (Tysabri, Elan). Những điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của an toàn sức khỏe cộng đồng và minh họa sự cần thiết của các hệ thống cải tiến để quản lý tốt hơn các rủi ro liên quan đến việc sử dụng tất cả các loại thuốc kê đơn được quản lý.

Một số sản phẩm cá thể hóa y học

Một số ít các sản phẩm được gọi là độc quyền trên thị trường đã dẫn đến kết quả điều trị thành công cho bệnh nhân bị ung thư và nhiễm HIV. Tuy nhiên, số lượng các sản phẩm thương mại hóa như vậy ngày nay vẫn còn thấp. Những ví dụ bao gồm:

• Kiểm tra kiểu gen Hercep của Dako cho trastuzumab.

• Xét nghiệm BRCA1 / BRCA2 của Myriad để xác định nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng.

• Thử nghiệm AmpliChip CYP 450 của Roche, dự đoán phản ứng của bệnh nhân với các liệu pháp khác nhau.

• Monogram’s Trofile Co-Receptor Tropism Tropism Assay for nhiễm HIV.

• Các xét nghiệm HIV định dạng kiểu gen Trugene của Bayer.

 

Các ví dụ khác về các sản phẩm đang phát triển là:

• DNAPrint Genomics ‘Statinome, được thiết kế để đo khả năng phát triển chứng đau cơ do phản ứng bất lợi với các statin thường được kê đơn như atorvastatin (Lipitor, Pfizer) và simvastatin (Zocor, Merck).

• Thử nghiệm da không xâm lấn của DermTech để tìm ung thư hắc tố.

 

 

Dược lý và cá thể hóa y học (PM) có tiềm năng thay đổi ngành y tế và cách tiếp cận tổng thể để chăm sóc sức khỏe. Lần đầu tiên trong lịch sử Hoa Kỳ có tỷ lệ dân số lớn nhất trên 65 tuổi. Rõ ràng, việc áp dụng rộng rãi phương pháp trị liệu có khả năng loại bỏ các phương pháp điều trị không cần thiết sẽ không hiệu quả hoặc thậm chí nguy hiểm, và kết quả cuối cùng sẽ là tiết kiệm chi phí thuốc lớn cho bệnh nhân và toàn bộ ngành chăm sóc sức khỏe.

Một bài báo OpEd năm 2008 của Michael O. Leavitt, cựu Thư ký Bộ Y tế và Dịch vụ Con người, và Raju Kucherlapati, Giáo sư Di truyền và Y học tại Trường Y Harvard, đã thảo luận về các kịch bản phổ biến trong chẩn đoán và điều trị bệnh hen suyễn và ung thư liên quan đến sự phát triển của PM. Người viết đã sử dụng các ví dụ về PM trong thực tế, nhưng thuật ngữ y học được cá nhân hóa phản ánh sự phát triển của hiểu biết khoa học và các công cụ y tế có thể giúp chăm sóc theo yêu cầu ở một cấp độ mới. Họ lập luận rằng các công cụ như vậy có thể điều trị các phương pháp điều trị với các biến thể di truyền riêng lẻ hoặc có thể phân biệt giữa các loại bệnh phụ và điều đó có thể làm giảm sự phỏng đoán của y học, giúp đưa ra các quyết định chăm sóc sức khỏe chính xác và hiệu quả hơn, thường là với chi phí thấp hơn.

Cơ hội của PM bắt nguồn từ những tiến bộ trong sinh học phân tử, đặc biệt là sự bùng nổ kiến ​​thức mới về bộ gen người. Các công cụ của PM có thể giúp hướng điều trị phù hợp cho đúng bệnh nhân. Theo Leavitt và Kucherlapati, những cải thiện tiềm năng về sức khỏe cũng như tiết kiệm chi phí y tế là rất lớn.

Tương tự như vậy, một định nghĩa mới về bệnh tật của bệnh nhân và bác sĩ cũng cần phải chính xác hơn để cải thiện việc chăm sóc sức khỏe cho cá nhân. Họ cho rằng với PM, chúng ta có thể cải thiện mô hình hiện tại. Theo thời gian, kiến ​​thức về di truyền học và sinh học phân tử được nâng cao cũng sẽ cho phép phát hiện bệnh trước khi các triệu chứng xuất hiện, giúp cho việc điều trị sớm hơn và có thể xảy ra trước khi mắc bệnh.

Mở đầu cho các cuộc tranh luận về cải cách y tế năm 2009, các tác giả cũng chỉ ra rằng PM, như những gì nó hứa hẹn, sẽ không thể được thực hiện nếu nó sẽ dẫn đến sự gia tăng lớn về chi phí chăm sóc sức khỏe. Tuy nhiên, họ cho rằng việc thực hành PM có thể là một phần quan trọng để đạt được giá trị cao hơn trong chăm sóc sức khỏe. Họ gợi ý rằng liều lượng chính xác hơn, được thực hiện bằng xét nghiệm di truyền chi phí tương đối thấp, có thể tiết kiệm tới 1 tỷ đô la mỗi năm trong khi cung cấp dịch vụ chăm sóc chất lượng cao hơn và sức khỏe tốt hơn.

 

Hết phần 2 !

Phần 1

Nguồn tải tiếng anh: https://www.ncbi.nlm.nih.gov.pdf